A história, que acontece num final imaginário do século 19, gira em torno de Allen Walker, um jovem garoto que se torna membro da Ordem Religião Negra (Também conhecida como Ordem Negra), uma organização formada por membros chamados Exorcistas. A sua missão é parar o Conde do Milênio, que planeja limpar o mundo, destruindo toda a humanidade e a vida em si, com a ajuda de seus irmãos, o Clã de Noé (Noah Clan), e suas criações chamadas de Akuma (literalmente demônios).
Exorcistas são pessoas escolhidas por Deus, que tem a habilidade de controlar e usar Inocência, uma substância divina criada em eras passadas para combater o Conde. É dito que, após a grande inundação, os 109 fragmentos da Inocência foram espalhados pelo mundo. Uma vez que um fragmento da Inocência encontra uma pessoa compatível, pode-se fazer dela uma arma, que é usada pelo usuário na batalha contra o Conde.
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